克罗恩病是一种病因不明的自身免疫性肠道疾病，主要症状为反复发作的腹痛腹泻伴体重减轻，除此之外还可以出现肠外表现，包括肛瘘，皮肤结节性红斑，关节痛，虹膜睫状体炎等。其治疗药物包括5-氨基水杨酸制剂如柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪;嘌呤类药物如6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤;免疫抑制剂，主要有糖皮质激素、雷公藤多苷片;生物制剂如类克等。全肠内营养的应用也为无数患者缓解病情、减轻病痛。
近些年来，随着研究的广泛深入，人们对克罗恩病发病及发展的相关因素有了进一步的理解，这也催化了一些新型生物制剂和治疗方法的诞生和发展。下面我们将对可能会在未来克罗恩病的治疗中起到重要作用的药物进行一个大致的介绍：
(一)抗粘附分子药物
那他珠单抗(natalizumab)是一种针对α4整合蛋白粘附分子(参与内皮白细胞迁移)的人源单克隆抗体，最早被美国食品及药品管理局(FDA)批准用于治疗多发性硬化症。之后多项研究发现，那他珠单抗在克罗恩病诱导缓解及维持缓解方面均具有明显疗效。但其脱靶效应可能会诱发进行性多灶性白质脑病。因此，寻找具有肠道特异性抗整合蛋白的药物将有助于规避这一风险。Vedolizumab，一种选择性作用于α4β7整合蛋白和肠粘膜粘附分子MadCAM-1的药物，同样在克罗恩病治疗方面展示出了良好的疗效。研究结果刊登于2013年8月的新英格兰杂志上。研究中，第一部分的368个克罗恩病病人随机分为两组，分别接受Vedolizumab和安慰剂治疗，在第6周的时候评价疾病的活动度评分(CDAI)。接受Vedolizumab治疗的病人疾病缓解率明显较安慰组高(14.5％比6.8％);第二部分病人接受非盲的Vedolizumab治疗。两部分共461个病人对Vedolizumab治疗产生反应，进一步随机分为3组，分别接受Vedolizumab(4周1次)、Vedolizumab(8周1次)及安慰剂治疗达52周，评价Vedolizumab对维持疾病缓解的作用。研究发现，Vedolizumab治疗组病人临床缓解率、临床反应率均较安慰组明显升高。
AJM300是另外一种抗粘附分子药物，具有广泛抗α4整合蛋白作用。2009年一项多中心、双盲、安慰剂对照的临床实验发现高剂量的AJM300可以明显降低活动期克罗恩病病人疾病活动度;2014年，研发AJM300的公司再次发布了AJM300用于溃疡性结肠炎治疗的临床Ⅱa期数据，显示其在溃疡性结肠炎中同样具有疗效。尽管AJM300在炎症性肠病治疗方面具有前景，但仍然需要进一步的临床研究进行验证。有学者认为，粘附分子通路将为克罗恩病治疗药物的研发提供更多的靶点，也必将有更多的抗粘附分子药物投入克罗恩病的临床研究中。
(二)抗白细胞介素12/23(IL-12/23)药物
IL-12和IL-23是具备促炎性质的细胞因子，能够调节Th1型细胞反应，辅助巨噬细胞募集，参与了克罗恩病的发病。优特克单抗(ustekinumab)是人IL-12/IL-23的IgG1单克隆抗体。2012年一项临床Ⅱb实验纳入了526个类克治疗无效的病人，随机分组接受安慰剂治疗和1mg/kg、3mg/kg、6mg/kg的静脉优特克单抗治疗，结果发现第6周时6mg/kg组治疗明显有反应。在维持治疗阶段，病人再次随机分组接受安慰剂或皮下注射优特克单抗治疗，在22周时优特克皮下注射治疗组的临床缓解率和治疗反应率均明显较安慰剂对照组高。目前优特克用于克罗恩病治疗的临床Ⅲ期实验正在进行当中，或许在未来能为TNF单抗治疗无效的病人提供一个新的选择。
(三)趋化因子拮抗剂
趋化因子能够结合G蛋白偶联跨膜受体，调控肠道粘膜局部白细胞的募集和迁移，参与了炎症性肠病的发病。有研究发现，趋化因子受体9在克罗恩病的小肠及结肠均是异常表达。2013年一项随机双盲安慰剂对照研究将目光聚焦于一种口服的趋化因子受体9抑制剂――CCX282-B或Vercirnon。436个克罗恩病病人首先接受了12周的安慰剂或CCX282-B诱导治疗，在第12周时安慰剂组治疗反应率为47％，而500mg CCX282-B口服治疗组的治疗反应率为61％;在维持治疗的第52周，CCX282-B治疗组的疾病缓解率为47％，而安慰剂治疗组为31％。在整个治疗过程中，病人对CCX282-B的耐受性良好。今年11月份，关于这一药物用于中重度活动期克罗恩病人的临床Ⅲ期结果发表于Aliment Pharmacol Ther杂志，研究纳入了608个病人，随机接受安慰剂、每天1次及2次500mg vercirnon治疗。最终的结果未能证实该药在诱导缓解方面的作用，而在维持缓解方面是否有效，需要进一步验证。
除了以上几种已经进入临床后期实验的药物之外，还有一些药物虽然处在研究早期，但已经在克罗恩病治疗展示出了较好的前景。
1)抗白细胞介素6(IL-6)药物/托珠单抗(tocilizumab)
IL-6是一种由多种免疫及非免疫细胞分泌的细胞因子，能够激活免疫并参与机体急性期反应。托珠单抗是一种能够抑制膜结合型及可溶型IL-6受体激活的人源单克隆抗体。一项仅纳入36例活动期克罗恩病病人的随机对照研究初步显示了托珠单抗对克罗恩病的疗效，但需要进一步大样本的临床实验来证实。其它抗IL-6药物如BMS-954429、PF-04236921的研究也在进行当中。
2)拉喹莫德
拉喹莫德是一种新型合成口服药物，能够用于治疗多发性硬化。其能参与免疫调节而不导致免疫抑制，主要作用为诱导T细胞转变为抗炎表型和下调促炎细胞因子。2013年一项初步的临床IIa期实验招募了180个中重度活动克罗恩病病人，随机分组接受安慰剂、0.5mg/天、1mg/天、1.5mg/天和2mg/天的拉喹莫德治疗。使用最低剂量拉喹莫德的病人显示出了显著的疗效，包括疾病评分显著降低，粪钙卫蛋白水平明显下调。但这些结果需要进一步的进行研究。今年8月最新一项多中心、双盲、随机对照的临床Ⅱ期实验结果发表在GUT杂志上，研究发现拉喹莫德具有很好的安全性和耐受性，并且可以有效诱导疾病缓解。
3)干细胞疗法
干细胞移植能否用于克罗恩病治疗尚未有定论，之前的研究多是小样本的病例报告。目前唯一的一项随机对照研究仅纳入了45个重度克罗恩病人，初步结果显示接受造血干细胞移植的病人疾病活动度有所降低，但干细胞移植前需注射细胞毒性药物，所以相关风险及收益仍然需要进一步衡量。另外一种来自骨髓和脂肪组织的间充质干细胞也受到了关注。临床Ⅰ期和临床II期试验均初步证实了局部注射间充质干细胞对包括肛瘘在内的瘘管型克罗恩病的疗效。而对于难治性克罗恩病病人，一项多中心、非盲、非随机的临床Ⅱ期实验招募了16个对TNF单抗治疗无效的克罗恩病病人，给予静脉间充质干细胞输注，最终获得了非常显著的疗效。尽管如此，造血干细胞和间充质干细胞仍然需要进一步深入的研究。
结语：毫无疑问，很多目前正在研究当中的新药将很可能在未来投入市场，从而进一步增加我们对疾病治疗手段的选择，同时也将使得更多克罗恩病病人能够更好得控制疾病、获得良好生活质量。
