问15：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在特殊人群中的应用原则有哪些？

答：以下原则主要引用自各药物说明书武汉协和医院血液内科黎纬明

A）伊马替尼在特殊人群中的应用

1）儿童患者的剂量

当患者为3岁以上儿童时，根据国外临床研究数据，推荐日剂量为：慢性期260mg/m2（最大剂量为400 mg/m2）、加速或急变期为340 mg/m2（最大剂量为600 mg/m2）。12岁以下儿童的计算剂量应上下调整至整50毫克，12岁以上儿童计算剂量应上下调整至数百毫克。

目前尚无三岁以下儿童的治疗经验。

2）老年患者的剂量  对老年患者没有特殊的调整剂量。

3）肾功能衰竭患者的剂量

伊马替尼的肾清除可以忽略，预测对肾功能损害患者的全身清除率不会减少。由于从未在肾功能损害患者中进行过临床试验，因此无法提出剂量调整的建议。对于严重肾功能损害的患者，药物的剂量使用需特别谨慎。

4）肝功能衰竭患者的剂量

肝功能损害者服用甲磺酸伊马替尼可能导致血浆浓度升高。由于目前尚无肝功能损害患者使用甲磺酸伊马替尼的临床资料，故无法提出剂量调整的建议。肝功能受损患者应慎用本品，严重肝功能衰竭患者应仔细权衡危险-效益比后，再酌情使用本品。

B）尼洛替尼在特殊人群中的应用

1）儿童和青少年的剂量

  尚无在儿童或青少年中进行的临床研究，所以不推荐该药品用于18岁以下年龄的患者。

2）老年患者的剂量 超过65岁年龄的患者，不需要进行特殊的剂量调整。

3）肾损害患者的剂量  

　尚未在肾损害患者中进行临床研究。本品及其代谢产物只有少部分经肾排泄，所以预测肾损害患者总体清除率不会降低。因此，对肾损害患者，不需要进行剂量调整。

4）肝损害患者的剂量

对转氨酶（ALT）超过正常值2.5倍或胆红素（TBIL）升高超过正常值1.5倍的肝损害患者，不推荐应用本品治疗。

若必须使用尼洛替尼胶囊，伴有肝损害患者应考虑减少使用剂量。轻度或中度肝功能损害患者，起始给药方案为300mg每日两次，同时观察患者药物耐受性，逐渐增大剂量至400mg每日两次。

重度肝功能损害患者，起始给药方案为200mg每日两次，逐渐增大剂量至300mg每日两次，观察耐受性增大剂量至400mg每日两次。

C）达沙替尼在特殊人群中的应用

1）儿童患者的剂量  由于缺少临床安全性和疗效数据，不推荐本品用于18岁以下儿童和青少年患者的治疗。

2）老年患者的剂量  在老年患者中，目前没有观察到具有临床意义的、与年龄相关的药代动力学方面的差异。因此针对老年患者无需进行专门的剂量调整。

3）肾功能损害患者的剂量

尚未在肾功能降低的患者中进行本品的临床试验（试验排除了血清肌酐浓度（Scr）>1.5倍正常上限的患者）。由于达沙替尼及其代谢产物在肾脏的清除率<4%，因此，预计肾功能不全的患者全身清除率不会降低。< span="">

4） 肝功能损害患者的剂量

轻度、中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量。尽管如此，本品仍应慎用于肝功能损害的患者。

问16：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有哪些非血液学不良反应？

答：三种TKI作用机理类似，因此部分非血液学不良反应也是类似的。

如果在TKI用药过程中发生了重度非血液学不良反应，应立即停止治疗，并积极处理直至不良反应消失。随后的治疗可以从适当降低的剂量开始，剂量降低的程度根据最初不良反应的严重程度来选择。

需要告诉患者朋友的是，当不良反应发生时，请不要惊慌或过度担忧。由TKI引起的不良反应绝大部分均为轻、中度反应，不会危及生命，经过处理一般均可控制直至消失。只有少数较为严重者，才需要永久停药、换药。因此一定要按医嘱进行相关检查，以及时发现不良反应。当不良反应出现时，也请务必咨询你的主治医生，及时采取处理措施，切勿随意自行减量或停药以免影响疗效！

按不良反应（Adverse drug reactions，ADR）发生率，将不良反应定义为以下5个等级：

很常见： 10％＜ ADR

常见： 1％ ＜ ADR ≤10％；

不常见： 0.1％＜ADR  ≤1％；

  罕见： 0.01％＜ADR  ≤0.1%；

非常罕见：         ADR ≤0.01％。

下面参照药物说明书将常见的不良反应进行列举，以供患者朋友了解。但切记，一定要在医生的指导下用药，不要随意自行处理。 

A）伊马替尼较常见的非血液学不良反应

很常见 的不良反应有：周围浮肿（包括颜面水肿、下肢浮肿等）、疲劳、头痛、恶心、呕吐、腹泻、消化不良、腹痛、皮疹、肌肉痉挛（俗称抽筋）、肌肉骨骼疼痛、体重增加。

常见 的不良反应有：乏力、发热、畏寒、寒战、僵直，食欲不振、失眠、头晕、味觉障碍、感觉异常、感觉减退，眼睑浮肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、结膜下出血、眼干，潮红、出血、鼻出血、呼吸困难、咳嗽，腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口腔溃疡、口干、胃炎，肝酶升高，颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、毛发稀少、盗汗、光过敏反应，关节肿胀，体重减轻。

   B）尼洛替尼较常见的非血液学不良反应

很常见 的不良反应有：食欲减退、头痛、恶心、便秘、腹泻、呕吐、皮疹、瘙痒症、脱发、皮肤干燥、肌痛、疲劳、低磷血症（包括血磷下降）、高胆红素血症(包括血液胆红素升高)、丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，脂肪酶升高。

常见的 不良反应有：腹痛、消化不良、食欲减退，红斑，关节痛、肌肉痉挛、骨痛、四肢疼痛、虚弱、外周水肿，毛囊炎、上呼吸道感染（包括咽炎、鼻咽炎、鼻炎），皮肤乳头状瘤，电解质失调（包括低镁、高钾、低钾、低钠、低钙、高钙、高磷）、糖尿病、高血糖、高胆固醇血症、高脂血症，头昏、周围神经病变、感觉减退、感觉异常，眼睛出血、眼窝外周水肿、眼瘙痒、结膜炎、眼干（包括干眼病），心绞痛、心律不齐（包括心室传导阻滞、心脏扑动、期前收缩、心动过速、心房纤颤、心动过缓）、心悸、QT间期延长，高血压、潮红，呼吸困难、劳力性呼吸困难、鼻衄、咳嗽、发声困难，胰腺炎、腹部不适、腹胀、消化不良、味觉障碍、胃肠胀气，夜汗、湿疹、风疹、红斑、多汗、挫伤、痤疮、皮炎（包括过敏性、剥脱性的和痤疮样的）、皮肤干燥，肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、颈痛、腰痛，尿频，胸痛（包括非心源性胸痛）、疼痛、发热、胸部不适，血红蛋白降低、血淀粉酶升高、血碱性磷酸酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、肌酸磷酸激酶升高，体重降低、体重增加。

    C）达沙替尼较常见的非血液学不良反应

很常见 的不良反应有：体液潴留（包括胸腔积液）、呼吸困难、咳嗽，腹痛、呕吐、腹泻、头痛、恶心、皮疹、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染（包括细菌性、病毒性、真菌性、非特异性感染）、浅表性水肿、发热。

常见的 不良反应有：败血症（包括致死性结果）、肺炎（包括细菌性、病毒性和真菌性肺炎）、上呼吸道感染/炎症、疱疹病毒感染、小肠结肠炎感染，厌食症、食欲障碍、高尿酸血症，抑郁、失眠，视力障碍（包括视觉障碍，视力模糊和视敏度降低）、干眼，耳鸣，充血性心衰/心功能不全b、心包积液、心律 失常（包括心动过速）、心悸，高血压、面红，肺水肿、肺动脉高压、肺浸润、肺炎，胃肠道出血、大肠炎（包括中性粒细胞减少性大肠炎）、胃炎、粘膜炎症（包括粘膜炎/口腔炎）、消化不良、腹胀、便秘、口腔软组织疾病，脱发、皮炎（包括湿疹）、瘙痒、痤疮、皮肤干燥、荨麻疹、多汗，关节痛、肌痛、肌肉炎症、肌无力、肌肉骨骼僵硬，无力、疼痛、胸痛、全身水肿、寒冷，体重降低、体重增加。

问17：服用TKI导致的非血液学不良反应的处理原则有哪些？

答：针对部分常见非血液学不良反应，总结如下： 

1）体液储留（即浮肿）的处理：

三种TKI均有大约50%左右的患者发生体液储留，包括颜面、下肢浮肿等，一般为轻、中度，部分严重患者可出现多浆膜腔积液（如达沙替尼出现胸腔积液较为常见），可通过利尿药物或者短期加用激素进行处理，如果反应严重则停药。

2）严重肝脏毒副作用时剂量的调整：

如胆红素（TBIL）＞ 3倍正常范围上限或转氨酶（ALT）＞ 5倍正常范围上限，宜停止服用TKI药物，同时加用护肝或利胆的药物，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。

后续TKI治疗可以减量继续服用。成人每日剂量伊马替尼从400毫克减少到300毫克，或从600毫克减少到400毫克；尼洛替尼从800mg/天减到600mg/天，达沙替尼从100mg/天减到70mg/天。

3）肌肉骨骼疼痛的处理：

导致骨骼疼痛的原因可能与白血病细胞从骨髓中清除有关。一般在治疗最初的一个月出现，通常可以自行缓解，症状一般累及股骨、胫骨、髋关节和膝关节。

对于肌肉骨骼或者关节疼痛比较严重的，可以使用止痛药，包括非甾体类抗炎药（英文简称NSAID,如阿司匹林、布洛芬、西乐葆等），可参照下表进行治疗：

无胃肠道（GI）出血既往史

或   血小板>100×109/L

NSAID

既往有胃肠道（GI）出血病史

NSAID + 质子泵抑制剂，NSAID + H2 组胺受体阻断剂，环氧化酶抑制剂

血小板<100×109/L

或 NSAID 药物禁忌

扑热息痛（使用需谨慎）轻度的麻醉性镇痛药

（* 关于是否应对伊马替尼治疗患者使用扑热息痛一直存在争议。曾有病例显示处于CML加速期的患者在接受伊马替尼治疗中，服用扑热息痛治疗发热后死于肝衰竭。尚无法判定患者死亡是否与扑热息痛药物并用有关。）说明： NSAID类药物对胃有刺激，因此如果有胃肠道出血病史或血小板低于正常的患者需要加用护胃药物质子泵抑制剂或H2组胺受体阻断剂。另外，按照我个人的经验，部分患者需要加用激素（如强的松）才能缓解。

4）肌肉痛性痉挛（俗称抽筋）的处理：

该症状是接受TKI（特别是伊马替尼）治疗的CML患者常见的不良反应症状，多见于手、脚、小腿腓肠肌和大腿。 痛性痉挛可能涉及持续性肌肉收缩，且发生的频率、模式和严重程度不随着时间的推移而改变。

尽管TKI治疗并不影响钙、镁离子的水平，但服用钙镁补充剂却能缓解痛性痉挛的症状。奎尼丁也有缓解症状的作用。

5）恶心、呕吐的处理：

恶心、呕吐症状在伊马替尼治疗中非常常见。恶心呕吐的严重程度有轻度至中度不等。因恶心症状与剂量相关，因此可以将每日的伊马替尼使用剂量分开，随两餐膳食一起服用。若恶心症状持续出现，则可以考虑使用止恶心药物，例如丙氯拉嗪,奥坦西隆等来缓解。

6）皮疹的处理：

过敏性皮疹是TKI治疗中非常常见的不良反应，大多数见于前臂和躯干，见于面部的较少。皮疹常呈红斑或斑丘疹样损伤，瘙痒较为严重，不过绝大多数皮疹程度较轻度且具有自限性。轻度的皮疹可通过使用甾类药物（如强的松）或抗组胺类药物（如扑尔敏、息斯敏等）得到控制。

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