利德尔综合征

[常见病因]

(一)发病原因利德尔综合征的基本病变为肾小管上皮细胞阿米洛利敏感性钠通道(ENaC)的β，γ亚单位基因突变，阻止了调节蛋白结合到β，γ亚单位羧基端的富含脯氨酸的区域，使大量活性ENaC翻转暴露到管腔膜顶端，导致腔膜上该通道的数量增多，活性增加，钠重吸收增多，钾排泌增加。(二)发病机制ENaC位于肾远曲小管，集合小管，皮质和髓质集合管腔膜顶侧紧密连接的上皮细胞膜，可将管腔液中的钠离子(Na+)顺电化学梯度吸收到上皮细胞中，再由基底侧的Na+-K+-ATP酶泵到细胞间隙，重吸收入血中，ENaC是钠重吸收的限速步骤，是维持细胞外液钠稳态和血压稳定的重要因素，该通道对钠，锂有特异性，可以被氨苯蝶啶或阿米洛利特异性阻断，通过胞浆尾C-末端的泛素化和内吞作用可调节ENaC的活性，醛固酮，血管加压素，胰岛素及包括细胞骨架和蛋白激酶A，C在内的调节通路可调节其活性。ENaC由α，β，γ三个亚单位组成，三者都有2个跨膜结构域，1个大的细胞外环状结构域和2个短的胞浆尾，3个亚单位的确切作用尚未完全清楚，可能α亚单位为基本结构单位，为通道发挥作用所不可缺少的;β，γ亚单位是活性调节单位，3个亚单位有35%的同源性，但它们的胞浆尾都有一个高度保守的富脯氨酸区(P2区)，该区包含一个PPPxY(P代表脯氨酸，Y代表酪氨酸，X代表任何氨基酸)序列，称为PY基序，分子伴侣蛋白YAP65和泛素蛋白连接酶神经前体细胞表达的进行性下调基因4异构体(Nedd4)的WW结构域可与正常β，γ亚单位的PY基序上富含脯氨酸的P2区特异结合而使其磷酸化和(或)通过笼形蛋白介导的内吞作用而抑制ENaC的活性。到目前为止，共鉴定出利德尔综合征的12种基因突变，都位于β，γ亚单位的胞浆尾，由于错义突变或移码突变导致的翻译过程提前终止的ENaC称为Liddle通道，这种通道较野生型的ENaC活性高，使YAP65蛋白和Nedd4蛋白的WW结构域不能与β，γ亚单位上的PY基序结合，使ENaC向细胞内的翻转减少，大量活性ENaC暴露到腔膜顶端，导致细胞膜上该通道的数量增多，活性增加，钠重吸收增加，血容量扩张，血压升高，醛固酮和肾素的分泌受抑，钾重吸收减少，出现一系列的临床症状，尽管细胞内的钠很高，ENaC活性仍不下调，Na+对ENaC的反馈调节受损，在摄入低钠后，尿钠的下降幅度也不及正常人。利德尔综合征尽管血浆醛固酮水平很低，肾脏仍潴钠排钾，抑制醛固酮的合成和抑制醛固酮的外周活性，对尿液电解质无影响，对限盐和服用保钾利尿剂的反应与钠负荷容量扩张型高血压一致，氨苯蝶啶治疗有效，但大多数患者单用氨苯蝶啶不能良好控制血压，加上限盐后疗效较好，提示氨苯蝶啶作用部位近侧的肾小管也存在Na+重吸收过多的现象。利德尔综合征患者肾功能衰竭后进行了尸肾移植，结果各项指标(包括血压和血，尿电解质情况)均转为正常，证明病变在肾脏本身，静脉肾盂造影大部分结果正常，肾活检发现近曲小管腔膜有碎屑样变;肾小球旁器萎缩，肾素颗粒很少，限盐后血浆肾素和醛固酮的水平不增加也反映了肾小球旁器的萎缩;有的病例见肾小球细胞含量增多，偶见粘连。

[传染方式]

无传染性

[多发人群]

多数为12～30岁

[患病比例]

0.005%