恶性骨肿瘤的化疗（九）骨的淋巴瘤的化疗

原发于淋巴结的恶性淋巴瘤最多见，但在淋巴结外淋巴网状组织与任何器官均可发生。淋巴结外恶性淋巴瘤的生物学特性与淋巴结内基本相似，但以非何杰金淋巴瘤为主，何杰金病很少见。消化道是结外淋巴瘤的常见部位，原发于骨的淋巴瘤少见，根据美国1973～1975年统计原发性骨恶性淋巴瘤仅占结外淋巴瘤的4.8％，全身骨骼均可受累，任何年龄均可发病，但文献报告以骨盆、股骨、脊柱和下颌骨多见，15%以上的骨原发性淋巴瘤发生在骨盆部位。30岁以上多发。1901年Wieland首先描述此瘤的表现；1932年Oberling等将此瘤命名为网状细胞肉瘤以区别于Ewing肉瘤；1939年Parker等首先报告17例骨网状细胞肉瘤，从临床病理角度确立了本瘤的诊断。1993年WHO骨肿瘤组织学分类为骨恶性淋巴瘤。骨恶性淋巴瘤占恶性骨肿瘤的4.4％，男多于女，常为单发，亦可多发。

诊断标准

在骨组织发生恶性淋巴瘤时，应尽力确定其为原发性抑或继发性，诊断原发性骨恶性淋巴瘤的标准为：（一）肿瘤的首发（甚至唯一的）部位或症状必须在骨骼，并经病理组织学检查（包括免疫组化），诊断为恶性淋巴瘤，即使到了中、晚期，肿瘤发生扩散或转移时，一般其发展规律是依次由原发骨骼到邻近组织或附近淋巴结，再到肝、脾、骨髓，最后到外周血。免疫组化检查，白细胞共同抗原（CD45）、B细胞抗体（CD20）、T细胞抗体（CD45RO）阳性，单核细胞抗体（MAC387）阴性，能够排除Ewing瘤、小细胞骨肉瘤、转移性神经母细胞瘤和小细胞未分化癌等易混淆的肿瘤，病理诊断骨恶性淋巴瘤无疑。（二）临床及其他各种辅助检查未发现其他组织系统有原发肿瘤。（三）发现骨破坏6个月后，才有其他部位恶性淋巴瘤的症状和体征。若骨、淋巴结或/和软组织病灶并存，或发现骨病灶6个月内出现淋巴结和软组织病灶；若原发于淋巴结或/和软组织的淋巴瘤确诊后才出现骨病灶，临床上都应诊断为继发性骨恶性淋巴瘤，为恶性淋巴瘤的骨侵犯。

治疗原则

淋巴瘤对放疗和化疗非常敏感，目前大多数经验均认为治疗原则应以放疗和化疗为主，辅以手术治疗，但具体治疗方案应根据每一个具体病例在作出明确诊断后，视恶性程度的高、中、低，是单发还是多发而定。

局部放疗多用于早期而局限的病变以及手术后的辅助治疗，多主张在4～5周时间，前者用大剂量（40～55Gy），后者用中剂量（30～35Gy）。化疗常用于多发病灶，对于软组织包块巨大、边界不清的肿瘤来说，术前化疗可以使肿瘤外科边界更加清晰，大大降低复发风险。手术后辅助性化疗对改善预后同样起到至关重要的作用。手术适用于病理骨折需重建稳定性和脊髓受压瘫痪需切除减压者。

骨原发性淋巴瘤的化疗方案根据免疫表型和临床分期不同可选用COPP、CHOP、COMP和CHOA等。T细胞性宜采用以MTX为主的方案，因易于复发，治疗时间宜长，疗程15～32个月。B细胞性宜采用以大剂量CTX为主的方案，治疗时间宜强烈而短暂，疗程6～12个月。

1．惰性NHL

III期 ：扩大野放疗(40～45GY)；

IIIIV期：CHOP化疗+局部放疗+干扰素治疗。

2．侵袭性NHL

I IIA期：CHOP方案4～6周期加受累野放疗(30～40GY)；

IIA IIB：先化疗CHOP方案2～3周期 局部放疗(30～40GY) 而后CHOP方案2～3周期；

IIIIV期：CHOP化疗6～8周期 加局部放疗(30～40GY)。

3．高度侵袭性NHL

全身化疗为主加局部放疗 或BMT/PBSCT支持下超大剂量化疗。

在治疗方面，新化疗方案不断涌现。以侵袭性非霍奇金淋巴瘤为例：第一代化疗方案包括COP、CHOP、MOPP、HOP、CHOP-Bleo/BACOP和COMLA；第二代化疗方案包括COP-BLAM、ProMACE-MOPP、M-BACOD 和m-BACOD；第三代化疗方案包括COP-BLAM III、COD-BLAM IV、MACOP-B、ProMACE-CytaBOM以及大剂量ADM+Ara-c。虽然第二代和第三代化疗方案较第一代化疗方案更为强烈，但Fisher等对1138名患者开展的一项前瞻性随机研究显示，m-BACOD、ProMACE-CytaBOM和MACOP-B等方案在增加毒性的同时，3年无病生存率和3年总生存率方面并不优于CHOP方案。CHOP方案成为治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤的“金标准”。然而这也提示传统细胞毒化疗药物进一步提高恶性淋巴瘤临床疗效的空间可能十分有限。

分子靶向治疗

1、抗CD20抗体美罗华（IDEC-C2B8，Ritximab，Ritxan）

CD20表达于几乎所有的正常B细胞和恶性B细胞，却不表达于干细胞。美罗华是人-鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，不在人体内引发人抗鼠抗体（HAMA）。其抗肿瘤机制：抗体依赖性的细胞杀伤作用（ADCC）、补体依赖性的细胞杀伤作用（CDC）、诱导肿瘤细胞凋亡和化疗增敏作用。

一项多中心II期临床研究观察了美罗华对166例复发性、难治性滤泡性或转化型非霍奇金淋巴瘤患者的临床疗效。结果总缓解率（OR）为48%，其中完全缓解率达6%，中位肿瘤进展时间为12个月。对于初次治疗有效然后进展的患者，再次接受美罗华治疗的缓解率仍可达40%，中位肿瘤进展时间为17个月。这一临床研究促使美国食品药物管理局（FDA）于1997年11月26日批准美罗华用于CD20阳性的复发性或难治性低度恶性或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤，成为首个批准用于肿瘤治疗的单克隆抗体。

2、核素标记CD20抗体

核素标记CD20抗体可以不必完全依赖CDC和ADCC，而主要是依赖射线杀伤肿瘤细胞。体内和肿瘤细胞表面相应抗原直接接触就能发挥作用，对于瘤体积大、内部血供较差的肿瘤组织依然有效。与单一使用美罗华相比，发射的β- 粒子可以穿透多个细胞直径距离，因而可以通过“交叉火力”根除表面抗原调变的肿瘤细胞。这种特点还允许它可以杀伤抗原阴性突变的、位于肿瘤深部抗体穿透有困难的细胞。放射免疫治疗在非霍奇金淋巴瘤取得成功的原因一方面在于非霍奇金淋巴瘤属于放射敏感性肿瘤，另一方面在于它克服了并非所有肿瘤细胞均负载特定抗原以及并非特异性抗体均能达到所有肿瘤细胞的缺点。

2002年2月19日，Zevalin（ibritmomab tixetan）成为第一个得到FDA批准的放射免疫治疗药物，适用于复发的或顽固性低度恶性非霍奇金氏淋巴瘤患者。Zevalin是由有效成分鼠源性抗CD20抗体ibritmomab通过稳定的巯基共价键与连接螯合剂tixetan化学结合而形成的一个免疫轭合物。它可与111In或90Y形成稳定的、具有严格构象的络合物。在一项III期临床随机对照研究中，143例化疗耐药的滤泡性或转化型非霍奇金淋巴瘤被随机分为两组，一组在美罗华250 mg/m2静脉用药后接受90Y-Zevalin 0.4 mCi/kg治疗，另一组仅接受美罗华375 mg/m2静脉用药，给药周期为每周一次，共4次。结果Zevalin治疗组患者的总缓解率为80%，其中完全缓解率为30%，CR为4%；而美罗华治疗组患者的总缓解率为56%，其中完全缓解率为16%，CR为4%。Kaplan-Meier生存分析显示Zevalin治疗组和美罗华治疗组的中位缓解期分别为14.2个月和12.1个月 (P =0.6) 疾病进展时间分别为 11.2个月和10.1个月 (P =0.173)，缓解时间不低于6个月的发生率分别为64%和47% (P =0.030)。

2003年，FDA批准Bexxar（tositmomab 和碘-131标记tositmomab）用于治疗Ritximab单抗难治性且化疗后复发、CD20阳性、伴或不伴转化的滤泡型非霍奇金淋巴瘤（NHL）。Bexxar由葛兰素史克公司和Corixa公司联合开发。一项多中心III期临床研究评价了Bexxar一个疗程用于60例先前中位化疗疗化疗耐药的低度恶性或转化型低度恶性非霍奇金淋巴瘤患者。所有患者均接受过两个以上方案化疗。与患者接受上一个合理化疗方案（LQC）的总缓解率28%（其中完全缓解率3%）相比，Bexxar治疗这些患者的总有效率为65%（其中完全缓解率17%）(P